Механизм действия
Амоксициллин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Амоксициллин ингибирует один или несколько ферментов (часто называемых пенициллин- связывающими белками, ПСБ) в биосинтетическом пути метаболизма бактериального пептидогликана, который является неотъемлемым структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к ослаблению клеточной стенки, за которым, как правило, следует лизис клеток и гибель. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент.
Клавулановая кислота — ингибитор бета-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета-лактамаз I типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.
Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами — бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.
Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.
Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pyogenes 1,2 , Streptococcus agalactiae 1,2 , другие бета-гемолитические стептококки 1,2 , Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину) 1 , Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину).
Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae 1 , Helicobactеr pylori, Moraxella catarrhalis 1 , Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.
Прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.
Грамположительные анаэробы: виды рода Clostridium, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Peptostreptococcus.
Грамотрицательные анаэробы: Вactеrоides fragilis, виды рода Bacteroides, виды рода Capnocytophaga, Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, виды рода Fusobacterium, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella.
Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
Грамотрицательные аэробы: Escherichia соli 1 , Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, виды рода Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, виды рода Proteus, виды рода Salmonella, виды рода Shigella.
Грамположительные аэробы: виды рода Corynebacterium, Enterосоccus faecium, Streptococcus pneumoniae 1,2 , стрептококки группы Viridans.
Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
Грамотрицательные аэробы: виды рода Acinetobacter, Сitrobacter freundii, виды рода Enterobacter, Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, виды рода Providencia, виды рода Pseudomonas, виды рода Serratia, Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica.
Прочие: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, виды рода Chlamydia, Coxiella burnetii, виды рода Mycoplasma.
1 для данных бактерий клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.
2 штаммы этих видов бактерий не продуцируют бета-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.
Показания
Инфекции, вызванные чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой штаммами микроорганизмов (в т.ч. смешанные инфекции, вызванные грамотрицательными и грамположительными аэробамии и анаэробами):
инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (острый и хронический синусит, острый и хронический средний отит, тонзиллит);
инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония);
инфекции мочевыводящих путей (цистит, уретрит, пиелонефрит);
инфекции кожи и мягких тканей, включая укусы человека и животных;
инфекции костей и суставов (например, остеомиелит);
инфекции брюшной полости, в т.ч. желчных путей (холецистит, холангит);
инфекции, передаваемые половым путем (гонорея, мягкий шанкр);
профилактика инфекций после хирургических вмешательств.
Способ применения и дозы
Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек пациента, а также от степени тяжести инфекции.
Лечение не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.
Препарат Амоксиклав ® не предназначен для внутримышечного введения (вследствие нестабильности при концентрации, которую можно было бы вводить внутримышечно).
Для детей с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.
Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг – 30мг/кг каждые 12 ч.
Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг – 30мг/кг каждые 8 ч.
У детей в возрасте младше 3 месяцев препарат Амоксиклав® следует вводить только медленно инфузионно в течение 30-40 мин.
Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет: 30 мг/кг веса тела с интервалом 8 ч, в случае тяжелого течения инфекции — с интервалом 6 ч.
Дети с нарушением функции почек
Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.
Пациентам с показателями клиренса креатинина (КК) выше 30 мл/мин коррекция дозы необязательна.
Дети с массой тела менее 40 кг
| КК 10-30 мл/мин | По 25 мг/5 мг на кг каждые 12 ч |
| КК доза и/или интервал между введениями препарата должны быть скорректированы в зависимости от степени недостаточности: |
| КК более 0,5 мл/с (30 мл/мин) |
Коррекция дозы не требуется |
| КК 0,166-0,5 мл/с (10-30 мл/мин) |
Первая доза составляет 1,2 г (1000 мг+200 мг), а затем по 600 мг (500 мг+100 мг) внутривенно каждые 12 часов. |
| КК менее 0,166 мл/с (менее 10 мл/мин) |
Первая доза – 1,2 г (1000 мг+200 мг), а затем по 600 мг (500 мг+100 мг) внутривенно каждые 24 часа. |
| Гемодиализ | Первая доза – 1,2 г (1000 мг+200 мг), а затем по 600 мг (500 мг+100 мг) внутривенно каждые 24 часа, и 600 мг (500 мг+100 мг) при завершении диализа (так как концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке крови снижаются) |
Поскольку 85 % препарата удаляется гемодиализом, в конце каждой процедуры гемодиализа необходимо вводить обычную дозу препарата Амоксиклав ® .
При перитонеальном диализе коррекция доз не требуется.
Курс лечения составляет 5-14 дней. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. При уменьшении степени тяжести симптомов для продолжения терапии рекомендуется переход на пероральные формы препарата Амоксиклав ® .
Растворить содержимое флакона в воде для инъекций 600 мг (500 мг+100 мг) в 10 мл воды для инъекций или 1,2 г (1000 мг+200 мг) — в 20 мл (не более) воды для инъекций. Внутривенно вводить медленно (в течение 3-4 мин).
Препарат Амоксиклав ® должен вводиться в течение 20 мин после приготовления растворов для внутривенного введения.
Для инфузионного введения препарата Амоксиклав ® необходимо дальнейшее разведение: приготовленные растворы, содержащие 600 мг (500 мг+100 мг) или 1,2 г (1000 мг+200 мг) препарата, должны быть разведены в 50 мл или 100 мл инфузионного раствора соответственно.
Продолжительность инфузии 30-40 мин.
При использовании перечисленных ниже жидкостей в рекомендованных объемах в инфузионных растворах сохраняются необходимые концентрации антибиотика.
| Период стабильности | ||
| при 25 ° С | при 5 ° С | |
| Вода для инъекций | 4 ч | 8 ч |
| Раствор натрия хлорида 0,9% для внутривенных инфузий | 4 ч | 8 ч |
| Раствор Рингера лактата для внутривенных инфузий | 3 ч | |
| Раствор кальция хлорида и натрия хлорида для внутривенных инфузий | 3 ч | |
Раствор препарата Амоксиклав ® нельзя смешивать с растворами декстрозы, декстрана или натрия гидрокарбоната.
Следует использовать только прозрачные растворы. Приготовленные растворы не следует замораживать.
Побочные эффекты
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100, 1/1000, 1/10000, пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина. Одновременное применение пробенецида может привести к повышению и пролонгированию концентрации амоксициллина в крови, но не клавулановой кислоты.
Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном путем клубочковой фильтрации).
Одновременное применение препарата Амоксиклав ® и метотрексата повышает токсичность метотрексата.
Бактериологические лекарственные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) оказывают антагонистическое действие. Уменьшает эффективность лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется пара- аминобензойная кислота, этинилэстрадиол – риск развития кровотечений «прорыва».
Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). В некоторых случаях прием препарата может удлинять протромбиновое время, в связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении антикоагулянтов и препарата Амоксиклав ® .
Антикоагулянты непрямого действия и антибиотики пенициллинового ряда широко используют в практике; взаимодействия не были отмечены. Однако в литературе описаны случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов при одновременном применении аценокумарина или варфарина с амоксициллином. При необходимости одновременного применения с антикоагулянтами протромбиновое время или МНО должны тщательно контролироваться при назначении или отмене препарата, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.
У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации активного метаболита — микофеноловой кислоты — до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50 %. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты.
Одновременное применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. В настоящее время в литературе нет данных об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола.
При комбинации с рифампицином наблюдается взаимное ослабление антибактериального эффекта.
Следует избегать одновременного применения с дисульфирамом.
Препарат Амоксиклав ® и аминогликозидные антибиотики физически и химически несовместимы.
Одновременное применение амоксициллина и дигоксина может приводить к увеличению концентрации дигоксина в плазме крови.
Препарат Амоксиклав ® снижает эффективность пероральных контрацептивов.
Фармацевтическая несовместимость
Препарат Амоксиклав ® не следует смешивать с препаратами крови, другими белок-содержащими жидкостями, такими как белковые гидролазы, или с внутривенными липидными эмульсиями.
При одновременном применении с аминогликозидами антибиотики не следует смешивать в одном шприце или в одном флаконе для внутривенных жидкостей, поскольку в таких условиях аминогликозиды теряют активность.
Избегать смешивания с растворами декстрозы, декстрана, натрия гидрокарбоната.
Препарат Амоксиклав ® не следует смешивать с препаратами крови, другими белок-содержащими жидкостями, такими как белковые гидролазы, или с внутривенными липидными эмульсиями.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с насечкой и оттисками «875» и «125» на одной стороне и «АМС» на одной стороне; на изломе — масса желтоватого цвета.
| 1 таб. | |
| амоксициллин (в форме тригидрата) | 875 мг |
| клавулановая кислота (в форме калиевой соли) | 125 мг |
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный — 12 мг, кросповидон — 61 мг, кроскармеллоза натрия — 47 мг, магния стеарат — 17.22 мг, целлюлоза микрокристаллическая — до 1435 мг.
Состав пленочной оболочки : гипромеллоза — 23.226 мг, этилцеллюлоза — 1.134 мг, полисорбат 80 — 1.26 мг, триэтилцитрат — 1.28 мг, титана диоксид — 12.286 мг, тальк — 2.814 мг.
5 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
5 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
Фармакокинетика
После приема внутрь оба компонента быстро абсорбируются в ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. T Cmax — 45 мин. После приема внутрь в дозе 250/125 мг каждые 8 ч C max амоксициллина — 2.18-4.5 мкг/мл, клавулановой кислоты — 0.8-2.2 мкг/мл, в дозе 500/125 мг каждые 12 ч C max амоксициллина — 5.09-7.91 мкг/мл, клавулановой кислоты — 1.19-2.41 мкг/мл, в дозе 500/125 мг каждые 8 ч C max амоксициллина — 4.94-9.46 мкг/мл, клавулановой кислоты — 1.57-3.23 мкг/мл, в дозе 875/125 мг C max амоксициллина — 8.82-14.38 мкг/мл, клавулановой кислоты — 1.21-3.19 мкг/мл.
После в/в введения в дозах 1000/200 мг и 500/100 мг C max амоксициллина — 105.4 и 32.2 мкг/мл соответственно, а клавулановой кислоты — 28.5 и 10.5 мкг/мл.
Время достижения максимальной ингибирующей концентрации 1 мкг/мл для амоксициллина сходно при применении через 12 ч и 8 ч как у взрослых, так и у детей.
Связывание с белками плазмы: амоксициллин — 17-20%, клавулановая кислота — 22-30%.
Метаболизируются оба компонента в печени: амоксициллин — на 10% от введенной дозы дозы, клавулановая кислота — на 50%.
T 1/2 после приема в дозе 375 и 625 мг — 1 и 1.3 ч для амоксициллина, 1.2 и 0.8 ч — для клавулановой кислоты соответственно. T 1/2 после в/в введения в дозе 1200 и 600 мг — 0.9 и 1.07 ч — для амоксициллина, 0.9 и 1.12 ч — для клавулановой кислоты соответственно. Выводится в основном почками (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция): 50-78 и 25-40% от введенной дозы амоксициллина и клавулановой кислоты выводится соответственно в неизмененном виде в течение первых 6 ч после приема.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к цефалоспоринам и другим бета-лактамным антибиотикам); инфекционный мононуклеоз (в т.ч. при появлении кореподобной сыпи); фенилкетонурия; эпизоды желтухи или нарушение функции печени в результате применения амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе; КК менее 30 мл/мин (для таблеток 875 мг/125 мг).
Беременность, период лактации, тяжелая печеночная недостаточность, заболевания ЖКТ (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), хроническая почечная недостаточность.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гастрит, стоматит, глоссит, повышение активности печеночных трансаминаз, в единичных случаях — холестатическая желтуха, гепатит, печеночная недостаточность (чаще у пожилых, мужчин, при длительной терапии), псевдомембранозный и геморрагический колит (также может развиться после терапии), энтероколит, черный «волосатый» язык, потемнение зубной эмали.
Со стороны органов кроветворения: обратимое увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, гиперактивность, тревога, изменение поведения, судороги.
Местные реакции: в отдельных случаях — флебит в месте в/в введения.
Аллергические реакции: крапивница, эритематозные высыпания, редко — многоформная экссудативная эритема, анафилактический шок, ангионевротический отек, крайне редко — эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустуллез.
Прочие: кандидоз, развитие суперинфекции, интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.
Время достижения максимальной ингибирующей концентрации 1 мкг/мл для амоксициллина сходно при применении через 12 ч и 8 ч как у взрослых, так и у детей.
Давайте будем совместно делать уникальный материал еще лучше, и после его прочтения, просим Вас сделать репост в удобную для Вас соц. сеть.